Основан е през 1718 г. от французи и играе важна роля в историята на Френска Луизиана и историята на САЩ. Носи името на Филип Орлеански, който е регент и владетел на Франция по времето, когато е основан градът. Споделя името на гр. Орлеан в Централна Франция. Градът е предаден на Испания след Парижкия договор от 1763 г. и остава под испанска власт до 1801 г., когато е върнат на Франция. Две години по-късно Наполеон продава Луизиана на САЩ. Тогава започва бурното развитие на града, свързано предимно с плантациите за захар и памук. В него се заселват много хаитянски бежанци (включително и свободни цветнокожи) след революцията от 1804 г., което увеличава дела на френскоговорещото население в Ню Орлийнс. Като най-голям град в Юга през първата половина на 19 век има важна роля за развитието на търговията с роби в южните американски щати. Въпреки това в него живее и най-многобройната и най-заможната общност от свободни цветнокожи в САЩ, много от които са и добре образовани. През 1840 г. Ню Орлийнс е втори по население град в САЩ. Въпреки че градът е с преобладаващо френскоговорещо население, след Гражданската война в САЩ обучението на френски език в града е забранено със закон.