Силвио държи всичките му деца да ходят на уроци по музика. След няколко месеца прекарани в изучаване на пиано, Мадона успява да убеди баща си да замени тези уроци с уроци по балет. Тя доказва, че е талантлива танцьорка.

Мадона учи в гимназията Рочестър Адамс, където е пълна отличничка. Изявява се като мажоретка. След като завършва, получава стипендия (заради успеха си в танците) от Мичиганския университет. Насърчена от учителя си по танци Кристофър Флин, Мадона изоставя следването си само след един семестър и се премества в Ню Йорк, за да търси успех като танцьорка. Учи модерни танци при легендата Марта Греъм.

След като участва като танцьорка за френската дискозвезда Патрик Хернандес в турнето му от 1978, неопитната Мадона решава да изостави танците. Насочва се към правенето на музика. Сформира няколко групи, сред които Breakfast Club и Emmy. Пише сама няколко песни, чрез които става известна в няколко местни нюйоркски клуба.
През 1982 певицата подписва договор със Сайър Рекърдс. Първото демо, което записва, е песента Ain't No Big Deal - написана от нейния чест сътрудник Стивън Брей, но продуцирането му бива отложено, тъй като по това време групата Barracuda го издава като сингъл.

Първият хит на Мадона е Everybod, продуциран от Марк Каминс. Песента стига до номер 3 в класацията на Билборд за танцувални песни.

Не е нужно да се изброяват неизброимите участия, албуми и сингли на най-голямата световна звезда по пътя й нагоре. Няма човек, на когото да не е известно, че пътят й е възходящ.

Пресата определя турнето на Мадона от 2006 година като поредния скандал на певицата поради острите нападки срещу Джордж Буш (когото тя безсрамно сравнява с Хитлер) и препратките към Християнството - Мадона пее разпъната на кръст. Заради това богохулство Руската православна църква призова към бойкотиране на концерта на звездата в Москва през 2007 година.
Новият проект на Мадона е с участието на много продуценти като Тимбаленд, Джъстин Тимбърлейк и непотвърдени слухове за Патрик Леонард, Фарел Уилямс, Феликс Да Хаус Кет и Рик Ноулс. Албумът излезе в началото на 2008 година под заглавието Hard Candy.

Мадона е специална не само като творец, но и като личност – тя има езотерични интереси и името й често се спряга във връзка с Кабала, Йога и други древни системи и учения.

Певицата участва в многобройни благотворителни концерти и събития.